marina Brito Silva Angélica O. Almeida leandro Fadel carlos E. Ambrósio maria Angélica Miglino Sobre os autores

A distrofia muscular de Duchenne (DMD) denominada uma alteração neuromuscular caracterizada através contínua necrose muscular e degeneração, abranger eventual fibrose e infiltração através tecido adiposo. O aumento progressivo da fibrose intersticial enquanto músculo impede der migração das célula miogênicas, necessário para a formação muscular. Ministérios modelo canino constitui-se nas melhores fenocópias da festa em humanos, quando comparados abranger outros modelos animais alcançar distrofia. O curar antifibrose de paciente DMD, por sim como alvo os mediadores da citocina, TGF-beta, e o tratamento alcançar antiinflamatórios, podem limitar a degeneração muscular e contribuir para a melhora do palestra da doença. O demonstrado estudo teve gostar de objetivo observar os possíveis efeitos adversos na fisiologia renal, por meio de apreciação bioquímica sanguínea e da pressão arterial, verificando naquela viabilidade dá uso a partir de Losartan (um inibidor de TGF-beta) nós cães afetados pela distrofia muscular. Foi ~ utilizados quatro cães adultos, presente dois macho e duas fêmeas. Utilizou-se naquela dose de 50mg de Losartan, gerir via oral, 1 vez ao dia. Os exames clínicos, nós vamos como alterações na efetua renal, o nível são de potássio sérico e naquela pressão arterial que evidenciaram reação adversa no todo o abrangendo do experimento. Ministérios uso de Losartan, por um cerca de de 9 semanas, mostrou-se gostar uma metalúrgico segura para o curar antifibrótico em cães adultos, não afetando a efetua renal alternativamente pressão arterial dos animais.

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Losartan; distrofia canina; Duchenne; efeito renal; pressão arterial


Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a neuromuscular disorder defined by der continuous muscle necrosis e degeneration with final fibrosis e fatty tissue infiltration. Progressive increase in muscle interstitial fibrosis prevents a movement the myogenic cells, i beg your pardon is necessary ao myotube formation. Canine design is ns best phenocopies of the disease in people when comparing with others fauna models com dystrophy. Anti-fibrotic treatment of DMD patients, targeting a cytokine mediators, TGF-beta, and the treatment com antiinflammatories, may limit muscle degeneration e contribute for the improvement of the course of a illness. This work aimed to verify a possible adverse effects in rim physiology by method of testimonial sanguineous biochemist e arterial pressure, in order to verifying the viability that Losartan (a TGF-beta inhibiter) in influenced dogs by muscle dystrophy. It ser estar used four adults dogs, dois of each gender. Naquela dose that 50mg that Losartan ser estar orally offered once naquela day. Ns clinical exams, ns kidney function, arterial blood pressure and potassium level did not show any adverse impact through the experimentar period. Losartan utilization verified to be naquela safe therapy porque o the antifibrotic treatment in adults dogs, no affecting neither a kidney duty nor the artérias blood pressure.

Losartan; canine dystrophy; Duchenne; rim function; artérias pression


Influência dá bloqueador de receptor de angiotensina (Losartana potássica) na função renal e pressão arterial em cão GRMD

Influence that angiotensin receptor blocker of renal function and arterial pression in GRMD dogs

Marina Brito Silva* * escritor para correspondência: marinabrito
usp.br ; Angélica O. Almeida; leandro Fadel; carlos E. Ambrósio; maria Angélica Miglino

Setor de Anatomia, departamento de Cirurgia, universidade de medicina Veterinária e Zootecnia (FMVZ), universidade de São pólo (USP), Av. Prof. Dr. Orlando Marques de Paiva 87, são Paulo, SP 05508-270, Brasil

RESUMO

A distrofia muscular de Duchenne (DMD) denominações uma alteração neuromuscular caracterizada através contínua necrose músculo e degeneração, com eventual fibrose e infiltração através tecido adiposo. O conseguir um aumento progressivo da fibrose intersticial no músculo impede naquela migração das células miogênicas, necessário para naquela formação muscular. O modelo canino constitui-se nas melhores fenocópias da doença em humanos, no decorrer comparados alcançar outros modelos animais alcançar distrofia. O curar antifibrose de paciente DMD, tendo como alvo os mediadores da citocina, TGF-beta, e ministérios tratamento alcançar antiinflamatórios, você pode limitar der degeneração músculo e contribuir para der melhora do comida da doença. O demonstrado estudo teve como objetivo observar os possíveis efeitos adversos na fisiologia renal, pela meio de apreciação bioquímica sangue e da pressão arterial, verificando der viabilidade são de uso são de Losartan (um inibidor de TGF-beta) nós cães afetado pela distrofia muscular. Passou a ser utilizados quatro cão adultos, presente dois macho e dois fêmeas. Utilizou-se naquela dose de 50mg de Losartan, administração via oral, uma vez vir dia. Os exames clínicos, nós vamos como alterações na efetua renal, o nível são de potássio sérico e a pressão arterial não evidenciaram reação adversa enquanto todo o abrangendo do experimento. Emprego uso de Losartan, pela um período de 9 semanas, mostrou-se como uma terapêuticas segura para o curar antifibrótico em cão adultos, não influência a função renal alternativamente pressão arterial dos animais.

Termos de indexação: Losartan, distrofia canina, Duchenne, função renal, pressão arterial

ABSTRACT

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is naquela neuromuscular disorder characterized by naquela continuous muscle necrosis e degeneration with talvez isso possa acontecer fibrosis e fatty organization infiltration. Progressive increase in muscle interstitial fibrosis prevents a movement that myogenic cells, i beg your pardon is necessary para myotube formation. Canine model is ns best phenocopies of the disease in people when comparing com others fauna models with dystrophy. Anti-fibrotic therapy of DMD patients, targeting the cytokine mediators, TGF-beta, e the treatment com antiinflammatories, may limit muscle degeneration and contribute ao the innovation of a course of the illness. This occupational aimed to verify a possible adverse effects in rim physiology by method of evaluation sanguineous biochemist e arterial pressure, in order come verifying a viability that Losartan (a TGF-beta inhibiter) in influenced dogs through muscle dystrophy. It ser estar used four adults dogs, dois of every gender. Naquela dose that 50mg that Losartan was orally given once der day. Ns clinical exams, the kidney function, arterial blood pressure e potassium level walk not concertos any adverse impact through the experimentalmente period. Losartan utilization showed to be der safe therapy for the antifibrotic treatment in adult dogs, no affecting neither a kidney duty nor the arterial blood pressure.

Index terms: Losartan, canine dystrophy, Duchenne, renal function, arterial pression.

INTRODUÇÃO

A distrofia músculo de Duchenne (DMD) denominada uma alteração neuromuscular hereditária que afeta, aproximadamente, um em por 3.500 indivíduos a partir de sexo masculino, alcançar herança ligada ao cromossomo X, de personagem recessivo. É caracterizada através dos contínua necrose muscular e degeneração, alcançar eventual fibrose e infiltração pela tecido desvaneça (Howell et al. 1997). Sua fisiopatologia excluir determinada pela ausência ou disfunção da distrofina, proteína estabelecer numa placa de tecidos, principalmente dentro musculaturas esquelética e cardíaca, nervos e região específicas do sistema nervoso central. Clinicamente, caracteriza-se por severa alteração na musculatura esquelética, resultante em deceleia precoce dá indivíduo acometido (Pacioretty et al. 1994, Anderson et al. 2002, Childers et al. 2002, Hainsey et al. 2003).

Camundongos e cães alcançar distrofia muscular, ambos alcançar defeito na distrofina a partir de tecidos musculares, são modelos para a DMD em humano (Cozzi et al. 2001, Nguyen et al. 2002). Porém, os cães constituem-se nas melhor fenocópias da doença em humanos, quando comparados com outros modelos animais (Bogdanovich et al. 2003, Collins & Morgan 2003). A distrofia muscular canina ligada aos cromossomo X é reconhecida e mais bem caracterizar em cães da raça Golden Retriever, nós quais ocorre de forma espontânea (Shimatso et al. 2003). Colônia de cães alcançar distrofia muscular foram encontrado e aprender sobre genética, clínica, patogenia, biologia molecular e imunocitoquímica realizados no modelo canino têm sólido úteis na avaliação da distrofia muscular de Duchenne em humanos (Valentine 1992).

A deficiência de distrofina na DMD resultado em necrose da fibra muscular, logo no decorrer início da doença, e a volume de regeneração fique comprometida vir longo do comida da o mesmo, semelhante (Chargé & Rudnick 2004).

Estudo feito pela Cozzi et al. (2001), revelado que der substituição são de músculo por tecido fibrótico obtivermos evidenciada bem adiantado completar der maturação muscular, apontado para fora que esta algum é um coeficiente crítico para der iniciação da necrose da fibra durante modelo canino, ao contrário a partir de sugerido para naquela DMD.

O conseguir um aumento progressivo da fibrose intersticial no músculo impede naquela migração das células miogênicas, o que são necessárias para naquela formação muscular (Luz et al. 2002). A fibrose é pode ser de limitar naquela utilidade de terapias gênicas ou transplantação mioblástica para corrigir o baixo primário, já que a proliferação de têxtil conectivo barra o suporte nutricional para naquela fibra músculo e a migração e fusão de novas células implantadas. O tratamento anti-fibrose de paciente DMD, fazendo como alvo os mediadores da citocina, TGF-beta bem como emprego tratamento com antiinflamatórios, ele pode limitar naquela degeneração músculo e contribuir para der melhora do palestra da festa (Passerini et al. 2002)

pesquisar alcançar o modelo canino da distrofia músculo têm sido desenvolvidos no Brasil, relacionar-se com o grupos de inspeção da faculdades de medicina Veterinária e Zootecnia (FMVZ) e a partir de Genoma humano da universidade de eles são Paulo, para os aspectos clínicos e morfológicos são de cães afetados (Ambrósio, 2008) e sobre naquela utilização de células-tronco (Kerkis et al. 2008). Estes pesquisar trazem espera para o curar da distrofia muscular. Durante entanto, devido a a formulários dos mesmos algum se eu não ligo viável, os tratamentos alcançar fármacos eu imploro seu perdão possam para melhorar a qualidades de vida de pacientes abranger DMD tornam-se para vez adicionando importantes.

O Losartan é uma potente droga anti-hipertensiva, inibidora a partir de receptores AT1 da angiotensina II, presente que seu uso vem ser sugerido promissoriamente como opção terapêutica no curar de doenças musculares progressivas, dar inibição do TGF-beta.

Estudo recente demonstrou que emprego Losartan normaliza a síntese de colágeno, em camundongos, revertendo naquela fibrose ventricular lado esquerdo em ratos abranger hipertensão espontânea (SHR) (Varo et al. 2007).Estes resultados sugerem que ministérios tratamento alcançar Losartan restaura a atividade da colagenase no ventrículo esquerdo de SHR. Portanto, o está feito antifibrótico desta droga em SHR visual ser que apenas por sua capacidades em diminuir a síntese de colágeno tipo I, mas ~ devido sua volume de estimular naquela degradação do colágeno. Paralelamente, observou-se o que a administração do Losartan promoveu a diminuição da expressão do TGF-beta, um coeficiente de crescimento que está apresentada e aumentou no ventrículo esquerdo no SHR (Varo et al. 2007).

Wagner et.al. (2002) relataram que naquela reposição através dos tecido fibrótico e gorduroso, em diafragma de camundongo mdx, como resultados de repetidos ciclo de degeneração e diminuição de reconstrução muscular, parece ~ ~ atenuada na falta da miostatina (membro da família a partir de TGF-beta). Estes resultado corroboram a hipótese que der regeneração muscular pode estar relacionada alcançar a inibição da trabalhar do TGF-beta, de quem proposta isso é sendo elaborada alcançar o uso dá Losartan (Wagner et al. 2002).

O tratamento com Losartan, pelo fato de ser um inibidor de angiotensina, excluir originalmente usado para o tratamento da hipertensão e isto é relacionado abranger a queda nos nível de aldosterona. Portanto, os paciente podem introduzir aumento nos gradual de potássio, ureia e creatinina (Mazzolai & Burnier 1999)

O apresentada trabalho tem ministérios objetivo de assistir os possíveis efeitos adversos na fisiologia renal de cães GRMD, submetidos a tratamento abranger Losartan, através dos meio de analisado bioquímica sangue e da pressão arterial, avaliando der viabilidade a partir de uso isto droga em cães afetar pela distrofia muscular.

MATERIAL E MÉTODOS

foram utilizados quatro cães adultos da tribos Golden Retriever, afetado pela distrofia muscular de Duchenne (GRMD), sendo dois cães machos e duas fêmeas, pertencer ao grupo de animal do canil GRMD Brasil, mentira no departamento de operação da faculdade de farmacêutica Veterinária e Zootecnia (FMVZ), universidade de São paul (USP). Emprego estudo adquirindo conduzido de acordo alcançar as padrões éticas, após aprovação pela honorários de Bioética da FMVZ-USP (Protocolo 1175/2007).

Antes de começa a utilizar ministérios Losartan abranger o é feito antifibrótico, adquirindo realizado estudo piloto para confirme a relevante na efeito renal referente naquela dosagem de 50mg dá Losartan e viabilidade reações adversas. Emprego protocolo para uso são de Losartan aquisição estabelecido alcançar referência em experimentos previamente faço em cães e pessoas (Wong et al. 1991, Goa & Wagstaff 1996, Hashimoto et al. 1999, Suzuki et al. 2001)

Utilizou-se der dose de 50mg de Losartan, gerir via oral, juntamente abranger a ração triturada e hidratada alcançar água, ns vez ao dia, pela manha enquanto primeira refeição. Os animal passaram pela exames clínicos semanais, de acordo alcançar ficha clínica estipulada pelos médico veterinários dá Canil GRMD-USP, nós quais foi ~ avaliados: temperatura retal, auscultação cardiopulmonar, palpação abdominal, avaliação de mucosas e palpação de linfonodos, de modo a definida eventuais efeito adversos do uso da droga e, também, alcançar o alvo de perseguir a andamento da doença nos cães tratados.

Foram avaliadas a pressão artérias (PA) e naquela função renal. Together mensurações ser estar feitas enquanto primeiro momento determinado como tempo inválido (T0), antes do início dá tratamento, para vai os valores de cada animal. Iniciada a terapia com Losartan, s mensurações seqüentes foram feito semanalmente, no decorrer três semanas, (T1, T2, T3). Na quinta semana, ou seja, depois de ~ quinze dia de T3, aquisição feita naquela quarta mensuração (T4). Aquisição dado um descanso de um mês, enquanto se fez a última mensuração - tempo último (Tf).

A PA adquirindo aferida utilizando dispositivo Doppler vascular portátil modelo DV2001. Naquela mensuração da pressão arterial foi realizada abranger o fauna e flora em decúbito lateral, posicionando-se ministérios manguito logo debaixo da articulação úmero-rádio-ulnar, alcançar o transdutor acima de a artéria palmar na região metacarpiana.

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As análise bioquímicas ser estar realizadas em analisador automaticamente (Liasys, Roche), usar kit comercial. As plural incluíram a determinação das concentrações séricas de uréia, creatinina e potássio, para a obrigado da efeito renal.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

O exame objetivo feito nos animais semanalmente não evidenciou reação adversa aos uso do medicamento, sendo mantida a progresso natural da doença. Os principais efeitos adversos observado em humanos incluem: discreto conseguir um aumento do grau sérico de potássio; hipertensão de rebote, e havido relato de dois casos de pancreatite associada ao uso do Losartan (Mazzolai & Burnier 1999)

Brazeau et al. (1992) e Morini et al. (2008) destacaram naquela importância a partir de estudo de doenças humanas em modelos animais para a avaliação pré-clínica de possíveis formato de curar e para naquela detecção de anormalidades o que possam mudança a farmacocinética de revendedor autorizado terapêuticos administrados.

no o experimento os valores da PA (sistólica) sofreu um aumento depois de ~ o começo da administração do Losartan, naquela aumento, é chamado de hipertensão de rebote, como resultado do aumentar do grau plasmático da angiotensina II, gostar de resposta compensatória ~ por bloqueio no receptores AT1, que normalmente é transitória (Mazzolai & Burnier 1999). Contudo as mensurações algum indicaram retirou de hipotensão importante em relação à pressão inicial.

Durante o estudo, os animais não apresentaram alterações na efetua renal, mantendo os nível de potássio, uréia e creatinina (Fig.2, 3 e 4 , respectivamente) dentro de dos parâmetros de normalidade, de acordo alcançar o padrão estabelecido pelo laboratório Clinico do Hospital Veterinário da FMVZ-USP (HOVET). Os valores de observação utilizados para cão adultos normal são: até ~ 40mg/dL porque o uréia, até 1,5-2,0mg/dL para creatinina e 3,8-5,2mEq/L para ministérios potássio.